Prostaglandine sind Chamäleons

Prostanglandine spielen bei der weiblichen Reproduktion eine zentrale Rolle, aber auch bei Schmerzen und Fieber sowie für eine Vielzahl weiterer Funktionen im Körper. Sie sind mit teils ergänzenden, aber auch konträren Wirkungen in vielfältige biochemische Körperprozesse involviert. Man könnte sie als Chamäleons unter den biochemischen Substanzen bezeichnen. Erstmals wurden sie 1935 von dem schwedischen Physiologen Ulf von Euler im Sperma entdeckt und isoliert, worauf ihre Bezeichnung (altgriechisch: προστάτης ›prostátēs‹ = Vorsteher, Vordermann; lateinisch: glandula = Drüse) noch hinweist – man nahm an, dass sie in der Prostata gebildet würden, was allerdings ein Irrtum war.

Entgegen dieser Bezeichnung werden sie nicht wie klassische Hormone von endokrinen Drüsen gebildet und in die Blutbahn abgegeben, um die Aktivität eines anderen Körperbereichs mittels spezifischer chemischer Prozesse zu regulieren. Prostaglandine gehören zu den Eicosanoiden, hydrophoben hormonähnlichen Substanzen, die aus Eicosapentaensäure gebildet werden. Sie gehören zu den Gewebshormonen – ebenso wie die biogenen Amine (zum Beispiel Serotonin oder Histamin) sowie die Peptidhormone (etwa Angiotensin oder Bradykinin). Sie werden aglandulär, also parakrin gebildet und unmittelbar von Zellen ins umliegende Gewebe freigesetzt, um dort lokal zu wirken.

Prostaglandine in drei Serien

Die Ausgangssubstanz für die Bildung von Prostaglandinen stellen drei verschiedene aus dem Fettstoffwechsel entstammende mehrfach ungesättigte C20-Fettsäuren dar (Pape et al., 2019). Die aus Arachidonsäure gebildeten Enzyme Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) bilden aus diesen die Prostaglandine, welche entsprechend der jeweils zugrunde liegenden Fettsäure in drei Serien unterteilt werden (Funk, 2001).

Prostaglandine der Serie I tragen die Indexzahl 1 in ihrer Bezeichnung und werden aus der beispielsweise bei der Verstoffwechselung von Nachtkerzenöl freigesetzten Dihomogammalinolensäure (DGLA) gebildet (Mustonen & Nieminen, 2023; Timoszuk et al., 2018). Zu ihnen zählen unter anderem die Prostaglandine A1 (PGA1) und E1 (PGE1). Sie sind antiinflammatorisch, das heißt, sie bewirken eine starke Entzündungshemmung und verringern die Blutgerinnung.

Die größte Gruppe bilden die aus der Arachidonsäure gebildeten Serie-II-Prostaglandine mit der Indexzahl 2, die primär eine entzündungsfördernde Wirkung haben (Calder, 2020; Khanapure et al., 2007). Zu ihnen gehören die Prostaglandine D2 (PGD2), die geburtshilflich bekannten Prostaglandine E2 (PGE2) und F2α (PGF2α) sowie Prostaglandin F2β (F2β) und G2 (PGG2), welches eine Vorstufe des Prostaglandin H2 (PGH2) darstellt, das wiederum selbst Ausgangssubstanz unter anderem für die Bildung von Prostaglandin I2 (PGI2) ist. PGI2 wird in Endothelzellen gebildet und ist auch unter dem Namen Prostacyclin bekannt. Je nach Literaturquelle zählen auch die Thromboxane (TXA) zu den Prostaglandinen, da Thromboxan A2 (TXA2) enzymatisch aus Prostglandin H2 gebildet wird .

Zu den mit der Indexzahl 3 gekennzeichneten und aus der Eicosapentaensäure gebildeten Prostaglandinen der Serie III gehört das Prostaglandin E3 (PGE3). Es wird diskutiert, ob PGE3 für eine mögliche Prävention der Entstehung von Krebs durch EPA und DHA eine relevante Funktion hat.

Spezifische Rezeptoren

Im Gewebe binden Prostaglandine überwiegend an spezifische Prostaglandinrezeptoren, die zu den G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren gehören. Ihre Bezeichnung mit «P» wird durch ein Präfix ergänzt, das die Präferenz des Rezeptors für ein spezifisches Prostaglandin angibt. Wenngleich die Rezeptoren auch durch andere Prostaglandine aktiviert werden können, wurden sie entsprechend ihrer primären Empfindlichkeit gegenüber den fünf primären Prostaglandinen der Gruppe II benannt.

Von ihnen wiederum sind die vier Subtypen der Rezeptoren für PGE2 am besten untersucht, da PGE2 sowohl bei Menschen als auch bei Säugetieren das am häufigsten verbreitete und am vielfältigsten wirksame Prostaglandin ist. Entsprechend werden die Rezeptoren für PGE2 mit EP1, EP2, EP3 und EP4 bezeichnet. Über diese verschiedenen Rezeptoren kann PGE2 unterschiedliche Wirkungen im Körper haben (Sugimoto et al., 2015; Hata & Breyer, 2004).

Bedeutung und Wirkung

Von den vielfältigen klinischen Bedeutungen der Prostaglandine durch Bindung an spezifische Rezeptoren seien im Folgenden einige wenige skizziert, die relevant für die Geburtshilfe sind. Prostaglandin E1 (PGE1) der Serie I wirkt einerseits antikoagulativ und bindet andererseits an Rezeptoren in der Muskelschicht von Blutgefäßen, wodurch es vasodilatativ wirkt. Dies wird medizinisch sowohl zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sowie von erektilen Dysfunktionen als auch in der neonatologischen Notfallmedizin eingesetzt, um postpartal den Ductus arteriosus Botalli beispielsweise im Falle einer Transposition der großen Arterien offenzuhalten, bis weitere Therapien initialisiert werden können (Gortner, 2018).

PGD2 der Serie II wirkt ebenfalls vasodilatatorisch, zugleich bronchokonstriktorisch (Fajt et al., 2010), senkt die Körpertemperatur (Wang et al., 2019), wirkt schlaffördernd (Simmons et al., 2004) und scheint beim erblich bedingten Haarausfall bei Männern eine Bedeutung zu haben (Garza et al., 2012).

Das generell am vielfältigsten vorkommende und ebenso vielfältig wirkende Prostaglandin ist das Prostaglandin E2 (PGE2), das an die Rezeptoren EP1 bis EP4 bindet. Im Rahmen von lokalen Entzündungen kommt es über eine lokal erhöhte Ausschüttung von COX-2 zur lokalen Bildung von PGE2. Zusammen mit PGF2α ist es am stärksten in inflammatorische Reaktionen involviert, indem es durch Bindung an EP1 über die akute Sensibilisierung von nozizeptiven Nervenendigungen den durch andere Entzündungsmediatoren hervorgerufenen Schmerz verstärkt und durch Bindung an EP2 den arteriellen Gefäßwiderstand senkt und damit zur typischen Rötung beiträgt (Simmons et al., 2004). PGE2 ist ebenfalls an der Entstehung von Fieber beteiligt, indem es durch andere Entzündungsmediatoren an Gefäßen im Hypothalamus freigesetzt wird und den EP3-Rezeptor dort aktiviert. Damit ist es dort ein Gegenspieler zum temperatursenkenden PGD2.

Von den Magenschleimhautzellen gebildet, induziert PGE2 in diesen über Bindung an EP3-Rezeptoren die Freisetzung von viskösem Schleim sowie Bikarbonat, um die Magenschleimhaut vor Reizung durch Magensäure zu schützen.

Geburtshilflich kommt PGE2 jedoch bereits bei der Konzeption eine wichtige Rolle zu: Schon bei der Reifung der Oozyten im Follikel, der Ovulation, Fertilisation und auch der Reifung der fetalen Ovarien zwischen der 8. und 20. Schwangerschaftswoche spielt PGE2 eine zentrale modulierende Rolle. Im Verlauf der Schwangerschaft trägt PGE2 – vermutlich unter anderem über Bindung an EP2 – zu einer gelingenden Adhäsion, Proliferation und Invasion des Trophoblasten bei der Implantation des Embryos im Endometrium bei (Ye et al., 2020). Zugleich ist eine übermäßige Bildung von PGE2 in den Follikeln mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom und verschiedene Abweichungen von PGE2-Konzentrationen sowie der Prostaglandinrezeptoren mit unterschiedlichen Pathologien während der Schwangerschaft wie wiederholten frühen Schwangerschaftsverlusten, fetaler Wachstumsrestriktion und Gestationsdiabetes assoziiert. Deren genaue Pathophysiologie ist jedoch noch wenig erforscht (Ye et al., 2020).

Zum physiologischen Ende der Schwangerschaft oder bei Frühgeburtlichkeit spielt PGE2 zusammen mit PGF2α eine entscheidende Rolle in komplexen physiologischen Abläufen, die durch unterschiedliche Mechanismen mittels positiver Rückkopplungen den Geburtsbeginn fördern. Einerseits führen die in der Schwangerschaft vermehrten Östrogene zur vermehrten Bildung von Oxytocinrezeptoren im Myometrium, die unter Einwirkung fetalen Oxytocins erste zarte Kontraktionen verursachen. Diese führen zur Freisetzung von Arachidonsäure als Voraussetzung der PGE2-Synthese.

Andererseits ermöglicht die nach und nach ausreifende fetale Hypothalamus/Hypophysen-Nebennierenachse (HNNA) im dritten Trimenon unter anderem eine zunehmende Bildung von Cortisol, welches im Amnion die Expression des Enzyms Prostaglandin-H-Synthase (PGHS) induziert, das Arachidonsäure zu PGH2 umwandelt (Sun et al., 2003). Die PGH2 werden dann andererseits durch die ebenfalls im Amnion gebildete Cyclooxygenase-2 (COX-2) zu PGF2α sowie PGE2 umgewandelt, das wiederum EP1- und EP2-vermittelte Kontraktionen auslöst sowie die Bildung weiterer Oxytocinrezeptoren im Myometrium stimuliert – insbesondere auch während der Geburt, so dass eine positive Rückkopplung entsteht (Allport et al. 2001). So wird über Bindung an EP1 und EP3 die Kontraktilität und über Bindung an EP2 und EP4 mit relaxierender Wirkung die Reifung der Zervix gefördert (Challis et al., 2002).