Auf Diät

Zur Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der Phenylketonurie: Die Stoffwechselerkrankung erfordert in allen Lebens­abschnitten eine strenge Diät, was in der Schwangerschaft, Stillzeit und Säuglingsernährung nicht unkompliziert ist. An neuen Therapieformen und Medikamenten wird geforscht.

Die klassische Phenylketonurie (PKU) ist eine seltene Stoffwechselerkrankung, die vor allem ernährungstherapeutisch behandelt wird. Die stark eingeschränkte Diät begleitet die Patient:innen von Geburt an bis ins Erwachsenenalter. Auf betroffene Frauen kommen während der Schwangerschaft und Stillzeit besondere Herausforderungen zu.

Eiweiße, in der Fachsprache Proteine, sind Bestandteil vieler Lebensmittel. Diese setzen sich zusammen aus einer Vielzahl von Aminosäuren (AS). Einige davon sind unentbehrlich (essenziell), das heißt der Körper kann sie nicht selbst herstellen.

Enzyme sind aktive Proteine, die im Körper Stoffwechselvorgänge beschleunigen oder durchführen. Fehlen diese Enzyme oder sind sie inaktiv, können die betroffenen Stoffwechselprozesse nicht mehr adäquat durchgeführt werden. Bei einer Proteinstoffwechselerkrankung treten Einschränkungen des Protein­abbaus durch genetisch verursachten Enzymmangel auf (Chinsky et al., 2017; Murphey et al., 2024; van Wegberg et al., 2017).

Hierdurch staut sich einerseits die betroffene Aminosäure an, da sie nicht abgebaut wird. Andererseits fehlen die Abbauprodukte. Da dies zu verschiedenen gesundheitlichen Folgen führen kann, sind häufig proteinmodifizierte Diäten notwendig, die die Aufnahme der bestimmten AS begrenzt. Sie dürfen jedoch nicht komplett aus der Ernährung ausgeschlossen werden, da der Körper eine gewisse Menge benötigt (Heinrich et al., 2022; Ling et al., 2023; Lopez & Mohiuddin, 2024; Stehle & Ellinger, 2024).

Pathophysiologie, Epidemiologie, Diagnostik

Die Phenylketonurie (PKU) ist die erste angeborene Stoffwechselstörung, die durch diätetische Maßnahmen weitgehend erfolgreich behandelt werden konnte (Online Mendelian Inheritance in Man®, 1986/2024; van Spronsen et al., 2021).

Die PKU ist ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt. Das bedeutet, beide Eltern sind Träger des defekten Gens, häufig aber ohne selbst erkrankt zu sein. Durch diesen Gendefekt ist der Abbau der AS Phenylalanin (Phe) gestört (Burgard & Wendel, 2014; van Wegberg et al., 2017).

80–90 % des mit der Nahrung aufgenommenen Phe werden bei gesunden Personen zu einer anderen AS umgesetzt, dem Tyrosin (Burgard & Wendel, 2014; van Spronsen et al., 2021; van Wegberg et al., 2017). Da der Körper bei einer PKU diese AS nicht mehr selbst herstellt, wird sie ebenfalls unentbehrlich.

Gleichzeitig reichern sich Phe und weitere Abbauprodukte im Körper an und schädigen die Nerven und das Gehirn (Burgard & Wendel, 2014; van Wegberg et al., 2017; van Wegberg et al., 2021).

Bereits 1934 wurde die PKU als familiäre Häufung einer geistigen Behinderung von Asbjørn Følling beschrieben (Fölling, 1934). Diese Entwicklungsstörung bringt Symptome mit sich wie irreversible geistige Behinderung, Autismus und Krampfanfälle (van Wegberg et al., 2017; van Wegberg et al., 2021). Um dies zu verhindern, ist eine frühe Diagnose unmittelbar postnatal mit sofortiger Einführung einer Phe-freien Ernährung nötig.

Eine geeignete Diät für die ernährungstherapeutische Behandlung der PKU wurde 1953 von Horst Bickel, John Gerrard und Evelin Hickmans entwickelt und wird in ihren Grundzügen bis heute eingesetzt (Bickel et al., 1953).

Da für den Behandlungserfolg eine frühe Diagnose wichtig ist, wurde bereits zehn Jahre später das erste schnelle und kostengünstige Diagnoseverfahren für Neugeborene von Robert Guthrie (1916–1995) und Ada Susi (1918–2002) entwickelt (Guthrie & Susi, 1963). Damit war der Grundstein für das heute bekannte Neugeborenenscreening gelegt und Kinder konnten erstmalig schon vor der Entwicklung von Symptomen diagnostiziert und behandelt werden (Nennstiel et al., 2022).

1964 wurde der »Guthrietest« zum ersten Mal in Deutschland eingesetzt, bis 1969 wurde das Screening in Ost- und Westdeutschland vollständig eingeführt (Gramer et al., 2018). Seither sind genauere Zahlen zur Prävalenz der seltenen Erkrankung PKU in Deutschland möglich. PKU betrifft circa 300.000 Menschen weltweit (Hillert et al., 2020). In Deutschland wurden im Jahr 2022 circa 8 von 100.000 Neugeborenen mit einer PKU diagnostiziert (Brockow et al., 2024).

Behandlung der PKU

Eine PKU wird mit einer eiweißreduzierten beziehungsweise -modifizierten Diät behandelt, um die krankheitsspezifische AS Phe aus der Ernährung annähernd auszuschließen (Jacobs, 2021; A. M. J. van Wegberg et al., 2017). Da eine solche Ernährung kein tierisches Eiweiß und nur sehr begrenzt pflanzliches Eiweiß beinhaltet, muss eine phenylalaninfreie, tyrosinangereicherte Aminosäuremischung verabreicht werden. Da die eingeschränkte Ernährung auch zu einem Mangel an Mikronährstoffen führt, sind die AS-Mischungen zusätzlich mit Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen angereichert. Die Menge an Phe, die eine Person mit PKU zu sich nehmen kann, wird als Phe-Toleranz bezeichnet (MacDonald et al., 2020; Pinto et al., 2024).

Die Phe-Toleranz wird durch regelmäßige Kontrolle der Phe-Konzentration im Blut überprüft. So kann die Diät gegebenenfalls angepasst werden. Die Phe-Konzentration im Blut sollte darüber hinaus das ganze Leben lang regelmäßig überprüft werden, da verschiedene Faktoren wie Krankheit, Schwangerschaft und Wachstum die Phe-Konzentration im Blut beeinflussen (MacDonald et al., 2020).

Bei der Auswahl der natürlichen Lebensmittel muss darauf geachtet werden, dass deren Proteingehalt nicht zu hoch ist. Insbesondere proteinreiche Lebensmittel müssen ausgeschlossen werden (siehe Abbildung 1).

Zur Einschätzung der enthaltenden Phe-Werte von natürlichen Lebensmitteln kann ein einfaches Ampelsystem genutzt werden (Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Diätetik (APD) für Nutricia Metabolics, 2019). Um trotz der Einschränkungen den Energiebedarf zu decken, können zudem spezielle eiweißarme Produkte verwendet werden, wie zum Beispiel Brote, Nudeln oder Reis.

Die stark eingeschränkte Diät muss mindestens bis zum zwölften Lebensjahr eingehalten werden, da bis etwa zu diesem Alter erhöhte Phe-Konzentration im Blut zentralnervöse Schädigungen hervorrufen können (Burgard & Wendel, 2014). Anschließend kann die Diät in Absprache mit dem behandelnden Fachpersonal etwas gelockert werden, sie sollte jedoch lebenslang eingehalten werden (Burgard & Wendel, 2014; A. M. J. van Wegberg et al., 2017).

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Schwangerschaft ist für Frauen mit PKU eine kritische Phase (MacDonald et al., 2020; A. M. J. van Wegberg et al., 2017). Phe kann in höheren Konzentrationen das Kind im Mutterleib schädigen. Die Folgen der sogenannten maternalen PKU können fetale Wachstumsretardierung, Mikrozephalie und angeborene Herzfehler sein (Knerr et al., 2005; MacDonald et al., 2020; A. M. J. van Wegberg et al., 2017).

Daher sollten die Phe-Konzentrationen im Blut von Frauen präkonzeptionell auf Konzentrationen gesenkt werden, die sonst nur für Kinder gelten (≤ 360 μmol/L oder ≤ 6 mg/dL) (A. M. J. van Wegberg et al., 2017). Eine sorgfältige Planung von Schwangerschaften sowie die Vorbereitung auf den Fall einer ungeplanten Schwangerschaft sind daher ratsam (MacDonald et al., 2020).

Darüber hinaus können bei Schwangeren vermehrt Appetitmangel, Gewichtsverlust, Sodbrennen und Übelkeit auftreten, wodurch sie die Aminosäuremischung schlechter vertragen. Es ist daher ratsam, die Energieversorgung sicherzustellen und die Aminosäuremischung häufiger in kleineren Portionen über den Tag zu verteilen. Auch eine Kombination mit Medikamenten gegen Übelkeit könnte in Betracht gezogen werden (MacDonald et al., 2020).

Zum Ende der Schwangerschaft steigt der Protein- sowie Phe-Bedarf durch das Wachstum des Fetus deutlich an, was zu einer höheren Phe-Toleranz führt. Die Aufnahme von mehr proteinreichen Lebensmitteln wird notwendig (MacDonald et al., 2020).

Auch nach der Geburt sind geringe Phe-Konzentration im Blut ratsam, da erhöhte Werte mit einem höheren Risiko für Depressionen bei Müttern in Verbindung gebracht wurden (MacDonald et al., 2020). Müttern mit PKU wird empfohlen, gesunde Säuglinge zu stillen, wobei jedoch der höhere mütterliche Energie- und Proteinbedarf berücksichtigt werden muss (MacDonald et al., 2020).

Ernährung von Neugeborenen mit PKU

Besonders in der frühen Lebensphase reagiert das Gehirn empfindlich auf hohe Phe-Konzentrationen. Daher sehen die europäischen und amerikanischen Empfehlungen niedrige Grenzwerte (≤ 360 µmol/L oder ≤ 6 mg/dL) für die Phe-Konzentration im Blut für Kinder zwischen 0 und 11 Jahren vor (MacDonald et al., 2020; A. M. J. van Wegberg et al., 2017; Vockley et al., 2014). Diese sind dennoch etwa dreimal so hoch wie bei einem gesunden Kind.

Wurde bei einem Neugeborenen eine PKU diagnostiziert, so kann es nicht ausschließlich über Muttermilch ernährt werden, da Muttermilch Phe enthält (Souci et al., 2016). Anhand der individuell ermittelten Toleranzgrenze des Säuglings kann festgelegt werden, wie viel Muttermilch gefüttert werden darf. Die Muttermilch wird mit einer Phe-freien Spezialflaschennahrung bedarfsdeckend ergänzt. Sobald sich die Phe-Konzentration im Blut verändert, werden die Mengen von Muttermilch und Spezialnahrung angepasst (Chinsky et al., 2017; Jacobs, 2021).

Die Spezialnahrung liefert sowohl Energie über Kohlenhydrate und Fette, als auch altersentsprechend Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente für das erste Lebensjahr. Darüber hinaus sind keine Nahrungsergänzungsmittel oder Supplemente notwendig, die nicht auch bei gesunden reifgeborenen Kindern eingesetzt werden. Die Flaschennahrung ist verordnungsfähig und die Kosten trägt die Krankenkasse (Das Fünfte Buch Sozialgesetzbuch [SGB V]; Gemeinsamer Bundesausschuss, 2022; Nutricia metabolics).

Bei der Beikosteinführung muss die individuelle Toleranz an Phe beim Säugling weiterhin beachtet werden. Ein sechs Monate altes Kleinkind hat eine durchschnittliche Phe-Toleranz von 230 mg, was als Rechenbeispiel dienen kann. Circa 50 mg Phe entsprechen einem Gramm Eiweiß aus natürlichen Quellen. Das Kleinkind darf dementsprechend 4,6 g natürliches Eiweiß pro Tag aufnehmen (MacDonald et al., 2020; Mönch & Link, 2006).

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt für diese Altersgruppe jedoch eine tägliche Eiweißaufnahme von circa 11 g (Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V., 2017). Damit die zur Empfehlung fehlenden 6,4 g Eiweiß erreicht werden können, werden Phe-freie Aminosäuremischungen eingesetzt, die an Proteinshakes erinnern (Jacobs, 2021; A. M. J. van Wegberg et al., 2017).

Ernährung bei Kindern und Jugendlichen

Die Phe-Toleranz steigt entsprechend des Körpergewichts über die Kindheit an (Pinto et al., 2024). Dadurch können Jugendliche größere Mengen natürlichen Eiweißes aufnehmen. Dennoch muss weiterhin eine individuelle Toleranzgrenze beachtet werden. Auch hier kommen natürliche Lebensmittel in Kombination mit speziellen proteinarmen Lebensmitteln und Phe-freie Aminosäuremischung zum Einsatz (Cochrane et al., 2014; MacDonald et al., 2020; Rondanelli et al., 2023; Vockley et al., 2014).

Abbildung 2 zeigt zwei Beispiele für Mittagessen für gesunde Kinder nach dem Ernährungskonzept der Optimierten Mischkost (Forschungsdepartment Kinderernährung/FKE der Universitätskinderklinik für Kinder- und Jugendmedizin Bochum, 2019a; Kersting et al., 2022). Die markierten Lebensmittel müssen bei PKU ausgetauscht oder in der Menge reduziert werden (siehe Abbildung 2).

Ab dem Alter von zwölf Jahren können Kinder höhere Phe-Konzentrationen tolerieren, wodurch sich die Diät entspannt (A. M. J. van Wegberg et al., 2017). Die Kosten für die speziellen Aminosäuremischung werden auch weiterhin von den Krankenkassen getragen (SGB V; Gemeinsamer Bundesausschuss, 2022; Nutricia metabolics).

Speziallebensmittel wie Brote und Nudeln müssen Erziehungsberechtigte von Kindern mit PKU beziehungsweise die Patient:innen mit PKU jedoch selbst bezahlen. Bereits bei Einführung der Beikost entstehen den Familien monatliche Mehrkosten von rund 80 Euro. Im Kindes- und Jugendalter schwanken die Mehrkosten im Vergleich zur gesunden Kinderernährung nach der Optimierten Mischkost zwischen 50 und 100 Euro (Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin/DGEM et al., 2023).

Neuere und zukünftige Therapieformen

An neuen Therapieformen wird aktiv geforscht, sodass innerhalb der letzten Jahrzehnte bereits eine Vielzahl neuer Therapien entwickelt wurde. Neben den klassischen Aminosäuremischungen können mittlerweile bei Patient:innen ab einem Alter von drei Jahren auch Produkte eingesetzt werden, die ganze Proteine enthalten (Glykomakropeptide) (van Spronsen et al., 2021; A. M. J. van Wegberg et al., 2017). Zudem kann Sapropterin eingesetzt werden (auch bekannt als BH4 oder Cuvan), das bei manchen Patient:innen mit PKU die Enzymaktivität verbessert und somit die Phe-Toleranz erhöht (Kuvan – sapropterin dihydrochloride, 2017/EMA/350999/2017; Sapropterin Dipharma, 2022/EMA/4952/2022; Flydal et al., 2019; Trefz et al., 2009; A. M. J. van Wegberg et al., 2017). An einer weiteren, potenziell effektiveren Form der Stabilisierung wird geforscht (Sepiapterin) (Bratkovic et al., 2022; Muntau et al., 2024).

Ein alternativer Enzymersatz (Pegvaliase) ist seit kurzem zugelassen, welcher zwar nicht das geschädigte Enzym ersetzt, jedoch ein Enzym liefert, das Phe auf andere Art abbauen kann. Dadurch wird die Phe-Konzentration im Blut gesenkt und die Diät kann gelockert werden (van Spronsen et al., 2021). Dieses Medikament ist jedoch aktuell nicht für Kinder zugelassen (Public summary of opinion on orphan designation – Pegylated recombinant phenylalanine ammonia lyase for the treatment of hyperphenylalaninaemia, 2010).

Zudem wird an Bakterien geforscht, die bereits im Darm Phe verstoffwechseln könnten und damit die Aufnahme von Phe reduzieren. Auch ein Rezeptor in der Niere könnte gehemmt werden, wodurch Phe im Urin ausgeschieden wird. Studien zu Gentherapien, die ein funktionierendes Enzym in den Körper einbringen, laufen in frühen Stadien (Seow et al., 2004; van Spronsen et al., 2021; Wobst et al., 2024; Xu et al., 2024).

Diese neuen Therapieformen könnten Patient:innen zunehmend eine Ernährung ermöglichen, die im Alltag einfacher umzusetzen ist und sich an die allgemeinen Ernährungsempfehlungen für Säuglinge, Kinder und Jugendliche annähert (van Spronsen et al., 2021).

Die am Forschungsdepartment Kinderernährung (FKE) entwickelten Ernährungskonzepte »Ernährungsplan für das 1. Lebensjahr« (siehe Abbildung 3) und die sich nahtlos anschließende »Optimierten Mischkost« (OMK) für Kinder und Jugendliche sind Ausgangsbasis für die ausgewogene Ernährung von gesunden Kindern. Es handelt sich um wissenschaftlich fundierte, einfach vermittelbare, praxisnahe, altersangepasste, lebensmittel- und mahlzeitenbasierte Empfehlungen (Forschungsdepartment Kinderernährung/FKE der Universitätskinderklinik für Kinder- und Jugendmedizin Bochum, 2019a, 2019b).

An diesen Konzepten orientiert sich bereits die Ernährungstherapie von PKU-Patient:innen. Zukünftig kann die Ernährung unter neuen Therapieformen gegebenenfalls weiter angenähert werden.