Milch-Exosomen (MEX) sind winzig kleine, runde Bläschen in der Muttermilch mit gewaltiger Wirkung: Sie enthalten ein großes Spektrum Gen-regulierender Ribonukleinsäuren (RNAs). Am besten davon erforscht sind derzeit die microRNAs. Ein Liter Muttermilch enthält etwa 2,2 x 1014 MEX, Kolostrum noch mehr. Illustration: © Birgit Heimbach
Am Beispiel zahlreicher neu entdeckter Wirkungen der Milch-Exosomen (MEX) wird deutlich, dass Muttermilch nicht nur der Ernährung des Säuglings, sondern parallel dessen immunologischer, metabolischer und neuronaler Programmierung dient. Die in ihnen enthaltenen Ribonukleinsäuren (RNA) sind wichtige Boten des »Laktationsgenoms«.
Milch-Exosomen (MEX) sind vesikulöse Ribonukleinsäure-(RNA)beladene Nanopartikel der Muttermilch: Sie enthalten ein großes Spektrum Gen-regulierender Ribonukleinsäuren (RNAs), darunter verschiedene kurze nicht kodierende micro-Ribonukleinsäuren (microRNAs), lange nicht kodierende RNAs (lncRNA) und weitere RNA-Klassen. Am besten erforscht sind derzeit die microRNAs. Sehr bioaktiv tragen sie insbesondere zur epigenetischen Programmierung des Säuglings bei (Melnik et al., 2021; Słyk-Gulewska et al., 2023; Tingö et al., 2021). MicroRNAs kodieren selber kein Protein, regulieren aber durch Bindung an ihre spezifischen Boten-RNAs (mRNAs) deren Expression (siehe unten »Rolle von microRNA« ).
MEX gehören zu den kleinsten Extrazellulären Vesikeln (EVs) (siehe Kasten, Seite 72) in der Muttermilch (Chutipongtanate et al., 2022). Schier unüberschaubar sind ihre vielfältigen Signalfunktionen (Melnik et al., 2021).
Es wird geschätzt, dass ein Liter Muttermilch 2.2 x 1014 MEX enthält (Ngu et al., 2022). Im Vergleich zur reifen Muttermilch ist Kolostrum besonders reich an MEX (Ohta et al., 2022). Damit ist der Säugling postnatal einer kontinuierlichen Zufuhr durch MEX und ihrer mütterlichen RNAs ausgesetzt. Unsere Hypothese, die postulierte, dass MEX und ihre microRNAs die Magen-Darm-Passage überstehen und die Gewebe des Säuglings erreichen, wurde kürzlich experimentell von zwei unabhängigen Arbeitsgruppen bestätigt (Manca et al., 2018; Weil et al., 2023).
Erstes wichtiges Zielorgan der MEX ist der Darm. Bei verschiedenen Spezies wurde gezeigt, dass MEX und ihre microRNAs von Darmzellen effektiv aufgenommen werden (Weil et al., 2023) und die intestinale Zellproliferation und Darmbarriere (Bildung der Tight Junction Proteine und des Mucus) fördern (Zhang et al., 2023).
Darüber hinaus tragen MEX zur Erneuerung von Darmzellen bei, die durch oxidativen Stress geschädigt wurden.
In einem Kolitis-Mausmodell mit gestörter Barrierefunktion konnten wir zeigen, dass die orale Gabe boviner MEX zu einer signifikanten Entzündungshemmung im Darm führte (Stremmel et al., 2020). MEX können verschiedene toxische Schädigungen der Darmschleimhaut abschwächen und werden als bedeutsame Komponenten des Kolostrums und der Muttermilch zur Prävention und Therapie der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) bei Frühgeborenen betrachtet (Chen et al., 2020; He et al., 2021; Madden, 2021; Zeng et al., 2021). Im Gegensatz zu Kolostrum und Muttermilch erhöht die Gabe von Formula das Risiko der NEC (Rose & Patel, 2018) (siehe auch DHZ 9/2023, Seite 68ff.) .
Die Zugabe von MEX zu naiven T-Lymphozyten fördert die Entstehung regulatorischer T-Zellen (Tregs), eine spezialisierte Untergruppe der T-Lymphozyten mit immunsuppressiver Wirkung (Admyre et al., 2007), die bei Allergiker:innen (Atopiker:innen) in der Zahl und Aktivität vermindert sind. Ein wesentliches Merkmal der Tregs ist die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 (siehe Kasten, Seite 73), dessen Expression im Zellkern epigenetisch gesteuert wird.
Die DNA Methyltransferase 1 (DNMT1) hemmt die FoxP3-Bildung durch Methylierung des FOXP3-Promoters. Es konnte gezeigt werden, dass die microRNA-148a die mengenmäßig häufigste microRNA der Mex in der Milch ist. Sie hemmt die Expression der DNMT1 (Golan-Gerstl et al., 2017). Diese ist für die Methylierung von Genen zuständig. Damit haben MEX durch Transfer von microRNA-148a und resultierender DNMT1-Hemmung einen stimulierenden Einfluss auf die Entstehung Atopie-präventiver Tregs. Tregs fördern ein immuntolerantes Milieu im Darm, das für die orale Toleranz gegenüber körperfremden Nahrungsallergenen während der Beifütterung entscheidend ist (Ahlberg et al., 2023).
Wir haben postuliert, dass MEX nach Aufnahme in die Blutbahn auch die Thymusdrüse erreichen können und dort ebenfalls die Reifung Thymus-geprägter Tregs fördern (Melnik et al. 2016). In der Tat zeigten kürzlich neue Arbeiten, dass die Konzentration der microRNA-148a im Kolostrum zur Zahl aktivierter Tregs im Alter von 24 Monaten korreliert (Ahlberg et al., 2023). Weitere Arbeiten zeigten zudem, dass Säuglinge, die größere Mengen von microRNA-375 und microRNA-148b (hemmt ebenfalls die DNMT1) mit Muttermilch aufgenommen haben, vor Atopie geschützt sind (Hicks et al., 2022).
MicroRNA-375 hemmt die Expression der Januskinase 2 (JAK2), die eine pathogenetische Rolle bei der atopischen Dermatitis spielt. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Holder-Pasteurisierung (65°C, 30 min) die microRNAs der MEX der Muttermilch und ihre immunregulierende Aktivität vermindert (Torrez Lamberti et al., 2023), eine wichtige Beobachtung für die Behandlung und Vorhaltung von Donormilch in Milchbanken.
Muttermilch und ihre vielfältigen vesikulösen Transmitter (MEX) spielen somit eine immer bedeutsamere Rolle für die postnatale immunologische Entwicklung (Camacho-Morales et al. 2021).
Die regelrechte postnatale Prägung des intestinalen Mikrobioms spielt eine große Rolle für die lebenslange metabolische Homöostase und Prävention von Übergewicht und Adipositas. Bakterien der Familie Christensenellaceae und der Gattungen Methanobacteriales, Lactobacillus, Bifidobacteria und Akkermansia haben präventive Effekte bei der Entwicklung der Adipositas. Nicht nur die Oligosaccharide der Muttermilch (HMO) fördern ein Bifidobakterien-dominantes intestinales Mikrobiom, sondern auch die MEX, die das Wachstum der Bifidobakterien und deren Kohlenhydratstoffwechsel beschleunigen (Luo et al., 2023). Auch die Gabe boviner MEX an Mäuse modifiziert die Zusammensetzung ihres intestinalen Mikrobioms (Zhou et al., 2019).
Ein Säugling ist aufgrund seiner ungünstigen Oberflächen/Massen-Relation und dem Unvermögen zur Wärmegewinnung durch Muskelarbeit auf die Muttermilch-induzierte Thermogenese angewiesen, die das braune Fettgewebe (BAT) bereitstellt (Röszer, 2021). Die Regulation der Adipogenese durch MEX und ihre microRNAs steht derzeit im Fokus des wissenschaftlichen Interesses (Abbas et al., 2023).
Die durch Muttermilch und MEX übertragbare microRNA-30b induziert Thermogenin (UCP1), den kritischen Schalter zur mitochondrialen Wärmeerzeugung. Somit beeinflussen MEX das Gleichgewicht von BAT zu weißem Fettgewebe (WAT). Ein Mangel an BAT und ein Überschuss von WAT prädisponiert zum Übergewicht im Kindesalter (Verduci et al., 2021). Polymorphismen mit Überfunktion des Fat Mass- and Obesity-Associated Gene (FTO) induzieren Übergewicht.
Bemerkenswert ist die Beobachtung, dass die Expression von FTO durch microRNA-30b gehemmt wird. MEX von Müttern mit Übergewicht und Gestationsdiabetes enthalten aber signifikant geringere Mengen an microRNA-148a und microRNA-30b (Shah et al., 2021; Shah et al., 2022). Mütterliches Übergewicht und Gestationsdiabetes haben somit einen negativen Einfluss auf die MEX microRNA-Qualität.
Es ist höchst bedenklich, dass die Expression von FTO in Blutmonozyten von Formula-ernährten Säuglingen mehr als 10-fach höher gemessen wurde als bei Gestillten (Cheshmeh et al., 2020). Die massive Entgleisung der FTO-Expression bei Formula-Gabe könnte auf die Abwesenheit exosomaler microRNA-30b zurückgeführt werden, da Formula keine MEX microRNAs enthält (Leiferman et al., 2019).
FTO wird auch über microRNA-155 und microRNA-21 gehemmt, zwei weitere Signatur-microRNAs des Kolostrums und der reifen Muttermilch. Ein mangelhafter MEX microRNA-Transfer durch Formula-Gabe könnte somit nicht nur die Bildung des BAT beeinträchtigen, sondern gleichzeitig die FTO-induzierte Adipogenese von WAT begünstigen, eine möglicherweise lebenslange Fehlprägung in Richtung Übergewicht.
Postnatal sind die Insulin-bildenden β-Zellen im Pankreas noch funktional inaktiv und zeigen eine unzureichende Glukose-stimulierte Insulinsekretion, die ja während des Stillens mit recht konstanter Laktosezufuhr auch nicht erforderlich ist. Währenddessen nutzen die β-Zellen die Stillzeit zur Zellteilung und -vermehrung, um eine für das spätere Leben ausreichende Zahl an β-Zellen bereitzustellen (Jacovetti & Regazzi, 2022).
Die β-Zell-Proliferation wird durch die Aktivität der Kinase mTORC1 angetrieben, während die spätere Glukose-stimulierte Insulin-Sekretion durch die Kinase AMPK koordiniert wird. Die Evolution der Säugetiere hat Milch als endokrines System zur mTORC1-Aktivierung optimiert, um postnatales Wachstum und Anabolismus zu fördern (Melnik, 2015).
Bei Mäusen wurde gezeigt, dass beim Abstillen ein Anstieg der AMPK- und eine Verminderung der mTORC1-Aktivität in den β-Zellen eintritt, die mit der funktionellen Ausreifung der β-Zellen einhergeht (Jaafar et al., 2019). β-Zellen unterliegen einem intensiven Austausch mit Exosomen, die von verschiedenen Geweben sezerniert werden und mit den β-Zellen kommunizieren (Chidester et al., 2020). Mit dem Abstillen wird die Zufuhr der MEX und ihrer microRNA-148a beendet, die die Aktivität der AMPK hemmt. Somit kann der Wegfall der MEX und ihrer microRNAs während des Abstillens als Reifungssignal für die β-Zellen interpretiert werden (Melnik & Schmitz 2022).
Nach dem Versiegen der Muttermilch muss das Kleinkind dann auf eine ständig wechselnde diätetische Glukosezufuhr reagieren. Die Förderung der β-Zell-Proliferation während der Stillzeit durch die MEX-Signale der Muttermilch könnten den Diabetes-präventiven Effekt des Stillens (Stabilisierung des β-Zell-Pools) erklären (Victora et al., 2016), den Formula nicht gewährleistet.
Oral verabreichte bovine MEX können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im Hirn von Mäusen akkumulieren (Manca et al., 2018). Experimente mit jungen Mäusen haben gezeigt, dass die Zufütterung boviner MEX die sensomotorischen und kognitiven Leistungen der Tiere steigerte und mit einer Zunahme MEX-assoziierten RNAs im Gehirn assoziiert war (Mutai et al., 2017).
Jüngste Folgeexperimente zeigten, dass MEX dendritische Verknüpfungen im Hippocampus und die Hirnfunktion von Mäusen steigern (Zhou et al., 2022). Ein wichtiges neuronales Protein, das die Konnektivität von Synapsen im Hirn fördert, ist α-Synuclein. Eine hohe postnatale Expression von α-Synuclein fand sich in den Basalganglien von Nagern. α-Synuclein ist in präsynaptischen Endigungen angereichert, beteiligt sich an der Bildung synaptischer Vesikel und fördert den Transport von Neurotransmittern (Sharma & Burré, 2023).
Die Expression des α-Synuclein-Gens (SNCA) wird ebenfalls epigenetisch reguliert, wobei eine Verminderung der Methylierung der SNCA-Promotorregion die Expression von α-Synuclein erhöht (Matsumoto et al., 2010). Der MEX-Transfer ins Gehirn mit Übertragung von microRNA-148a könnte die neuronale Expression der DNMT1 hemmen und damit die Methylierung der SNCA-Promotorregion reduzieren, was die Expression von α-Synuclein und damit die neuronale Konnektivität steigern könnte (Melnik, 2021).
Die Häufigkeit des Kaiserschnitts zeigt weltweit eine stetige Zunahme und überschreitet in einigen Ländern wie Griechenland bereits 55 % der Geburten (Betran et al., 2021). Sectio-bedingt kommt es zu einer geringeren Oxytocin-Ausschüttung, wodurch das Stillverhalten negativ beeinflusst wird. Oxytocin spielt eine kritische Rolle für die exosomale Expression von microRNA-148a und microRNA-30 im Kolostrum (Gutman-Ido et al., 2022).
In der Tat wurden um 20 % verminderte Mengen an microRNA-148a in der Milch von Müttern nach Kaiserschnittentbindung im Vergleich zur Vaginalgeburt gemessen (Chiba et al., 2022). Damit stellt sich die Frage, ob die weltweit steigende Rate der C-Sectio durch Verminderung Oxytocin-induzierbarer MEX microRNA-148a und microRNA-30b zur Pathogenese atopischer und metabolischer Erkrankungen beiträgt.
Tabelle: Nachgewiesene und erwartete biologische Effekte von Muttermilch-Exosomen, die Formula-gefütterten Säuglingen vorenthalten werden. (Die mit * gekennzeichneten Voraussagen basieren auf translationalen Forschungsergebnissen und bedürfen noch direkter experimenteller Bestätigung.) Tabelle: © Bodo Melnik/Ralf Weiskirchen
Während die Betrachtung der Muttermilch als bloßes Nahrungsmittel (McKim Marriott: »Milk is just Food«) (Bryder, 2009) einer der folgenschwersten medizinhistorischen Fehler war, würdigt die moderne Forschung die komplexen Signalfunktionen der Muttermilch für die immunologische, metabolische und neuronale Reifung des Neugeborenen und die Prävention unserer Zivilisationskrankheiten (siehe Tabelle, Seite 74).
Die MEX und ihre microRNAs haben sich als bioaktive Komponenten der Muttermilch fest etabliert (Melnik et al., 2021, Słyk-Gulewska et al., 2023). Sie stellen aber nur eine vom Laktationsgenom gesteuerte Klasse eines höchst komplexen vesikulösen Transmittersystems der Milch dar. Die Membranen der Milchfettkügelchen (Milk Fat Globules) mit ihren zahlreichen biologisch aktiven Lipiden und Proteinen, die komplexen Oligosaccharide der Muttermilch, der Transfer von Stammzellen der Muttermilch und deren Exosomen verdeutlichen, dass Muttermilch ein nicht nachahmbares Wunderwerk ist und entsprechend der Auffassung des neuseeländischen Gesundheitsreformers und Direktor der Kinderfürsorge Prof. Truby King (1858–1938) ein Geburtsrecht des Neugeborenen darstellt (Bryder, 2009).
Die durch RNAs (microRNAs, lncRNAs u.a.) gesteuerte epigenetische Programmierung fehlt bei Gabe künstlicher Formula und wird durch mütterliches Übergewicht, Schwangerschaftsdiabetes und eine Kaiserschnitt-Geburt ebenfalls negativ beeinflusst. Es wird immer deutlicher, dass die metabolische Gesundheit der Schwangeren (Normalgewicht, kein Gestationsdiabetes), eine vaginale Normalgeburt und ausgiebiges Stillen entscheidende Kriterien für die Gesundheit im späteren Leben des Neugeborenen sind. Hebammen sowie Still- und Laktationsberater/innen spielen in diesem kritischen perinatalen Szenario eine immer bedeutsamere Rolle für die Primärprävention unserer Zivilisationskrankheiten.
Muttermilch ist ein vom Laktationsgenom gesteuertes Relay zur oralen Programmierung des Säuglings. Man kann sich Muttermilch als eine von der Mutter programmierte Software vorstellen, deren faszinierende Funktionen und biologische Komplexität immer deutlicher hervortritt. Die Reifungsprozesse des Babys sind mit dem Geburtsakt noch lange nicht abgeschlossen. Bei der Geburt wechseln lediglich die Zuständigkeiten von der Plazenta zur Brustdrüse.
Die vorherrschende Auffassung, dass Muttermilch die ideale Ernährung des Säuglings ist, bedarf der dringenden Ergänzung, dass nur Muttermilch auch die ideale postnatale Programmierung des Säuglings sicherstellt. Es ist daher höchst bedenklich und bedauerlich, dass weltweit der Umsatz für künstliche Säuglingsnahrung kontinuierlich ansteigt (Pérez-Escamilla et al., 2023).
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