Die schematische Abbildung zeigt, wie auf dem Boden des Zusammenspiels genetischer und epigenetischer Faktoren mit dem Umweltfaktor Stress die Entstehung psychischer Erkrankungen wie der PTBS, der Depression, Angststörungen und anderer Stress-bedingter psychischer Krankheiten verstärkt werden kann. Individuum B trägt eine Risiko-Genvariante, deren krankheitsfördernde Auswirkungen nur dann eintreten, wenn eine Exposition gegenüber aversiven Umweltfaktoren wie traumatischen Erlebnissen oder chronischem Stress erfolgt. Es braucht also die Interaktion von genetischen und Umweltfaktoren, um eine Stress-assoziierte psychische Erkrankung auszulösen, und diese Interaktion wird über das Epigenom vermittelt.

Studien zur Rolle der Geschlechtshormone

Die neurobiologischen Ursachen der erhöhten Vulnerabilität von Frauen für die Entwicklung einer PTBS sowie für eine durchschnittlich höhere PTBS-Symptomlast sind bislang nur unvollständig aufgeklärt. Doch einige wichtige Erkenntnisse gibt es bereits:

Neben dem Stresshormon Cortisol gibt es auch andere Hormone, vorwiegend Geschlechtshormone, die epigenetische Schalter steuern können. Hierzu zählen insbesondere Testosteron, Östrogen und Progesteron. Zahlreiche klinische Studien weisen darauf hin, dass diese drei Hormone in der Entstehung und Aufrechterhaltung der PTBS eine Rolle spielen (Ravi et al., 2019). Bekanntermaßen sind ihre Blutkonzentrationen geschlechtsabhängig. Nicht verwunderlich sind daher die wissenschaftlichen Befunde, die eine Beteiligung von Geschlechtshormonen an der erhöhten Vulnerabilität von Frauen für die PTBS nahelegen (Christiansen & Berke, 2020; Maddox et al., 2018). Aus Progesteron kann Allopregnanolon gebildet werden, ein Neurosteroid, das auch mit der höheren Vulnerabilität von Frauen für die PTBS in Verbindung zu stehen scheint. In den USA wurde es 2019 zur Behandlung der Postpartum-Depression zugelassen (Ravi et al., 2019).

Frauen unterliegen während ihres Lebens aufgrund des Menstruationszyklus, Schwangerschaften und Geburten stärkeren hormonellen Veränderungen als Männer. Hingegen führt die Pubertät bei beiden biologischen Geschlechtern zu ausgeprägten hormonellen Veränderungen, wobei Mädchen im Falle von erhöhten Stressbelastungen, die während der Pubertät auftreten, ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung stimmungs- und stressbedingter psychischer Krankheiten wie die PTBS haben als Jungen.

Im Gegensatz dazu sind Mädchen vergleichsweise resistenter gegenüber pränatalem und postnatalem Stress, der bei Jungen das Risiko für krankheitswertige Störungen der sozialen Interaktion, der Aufmerksamkeit und der Kognition erhöht. Das gilt zum Beispiel für Autismus-Spektrum-Störungen und für die Aufmerksamkeitsdefizits-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (Hodes & Epperson, 2019).

Unterschiede in der Funktion des Immunsystems

Bei Frauen und Männern mit einer PTBS wurden Unterschiede in der Konstitution und Funktion ihres Immunsystems gefunden. Diese sind möglicherweise zum Teil eine Folge der hormonellen Unterschiede. Beispielsweise wiesen epigenetische Profile (die die Gesamtheit aller epigenetischen Schalter in einem Gewebetyp widerspiegeln) in Blutproben einer PTBS-Kohorte auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Beschaffenheit der Leukozyten hin. Eine ursächliche Beteiligung dieser Befunde an den geschlechtsspezifischen Unterschieden der PTBS wird vermutet, konnte aber noch nicht bewiesen werden (Kim et al., 2019).

Des Weiteren kam eine andere Forschungsgruppe in einer Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass die systematische Inflammation in der Folge von Traumatisierungen zwar bei beiden Geschlechtern erhöht ist, aber dass sie bei Frauen mit PTBS vergleichsweise stärker ausgeprägt ist als bei an einer PTBS erkrankten Männern (Levesque et al., 2023).

Unabhängig von der Rolle des Immunsystems bei den geschlechtsabhängigen Unterschieden bei der PTBS weisen zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten auf die generelle hohe Bedeutung des Immunsystems für Stress-assoziierte psychische Erkrankungen hin, insbesondere für die PTBS (Peruzzolo et al., 2022).

Sowohl das Immunsystem als auch Geschlechtshormone interagieren mit dem hormonellen Regelkreislauf, der die Konzentration von Cortisol im Blut reguliert, also mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse). Beispielsweise korrelieren die Konzentrationen von Cortisol und Östrogen direkt miteinander – je höher das Östrogen, desto höher das Cortisol (Ravi et al., 2019). Cortisol kann wiederum die Aktivität des Immunsystems dämpfen. Bei gesunden Individuen steigt die Cortisolblutkonzentration nach Stressexposition an und wird danach langsam wieder auf das Ausgangsniveau herunterreguliert. Dieser Regelkreis ist bei vielen psychiatrischen Erkrankungen gestört und die Cortisolblutspiegel konsekutiv verändert.

Beispielsweise sind die Blutkonzentrationen von Cortisol bei einer großen Subgruppe von Menschen mit einer Depression dauerhaft deutlich erhöht und bei über der Hälfte aller Frauen mit PTBS deutlich erniedrigt. Vergleichende Untersuchungen an Männern mit PTBS sind noch nicht abgeschlossen (Wichmann et al., 2017; Zaba et al., 2015). Dass sich biologische Auffälligkeiten bei Menschen mit psychiatrischen Diagnosen nahezu immer nur in Subgruppen finden, weist darauf hin, dass sich hinter solchen Diagnosen unterschiedliche Erkrankungstypen verbergen, dass es also keine einheitliche Depressions- oder PTBS-Pathophysiologie gibt.

Bei Kindern in Südafrika mit sehr hoher Traumalast wurden geschlechtsspezifische Zusammenhänge zwischen PTBS-Symptomen und Cortisolreaktionen auf psychosozialen Stress festgestellt (Zimmerman et al., 2020). Da sich Geschlechtshormone und Cortisol gegenseitig beeinflussen, vermutet man, dass diese geschlechtsspezifische Regulation von Cortisol durch die HPA-Achse bei an einer PTBS leidenden Menschen zumindest teilweise durch Geschlechtshormone vermittelt werden könnte.

Auswirkung bestimmter Neuropeptide

Auch das angstlösende Neuropeptid Oxytocin und sein Rezeptor – also das Protein, an das Oxytocin binden muss, um seine Effekte ausüben zu können – werden durch die HPA-Achse reguliert. In einer Kohorte von PTBS-Patientinnen unterschied sich die Menge des Oxytocin-Rezeptors im Blut zwischen PTBS-Patientinnen mit hoher und niedriger Aktivität der HPA-Achse (Hofmann et al., 2021). Neuropeptide sind kurzkettige Proteine mit Neurotransmitterfunktion. Oxytocin, das in den Medien auch als »Kuschelhormon« bekannt ist und während der Geburt zur medikamentösen Stimulation der Wehentätigkeit angewandt werden kann, hat eine grundsätzlich angstlösende und prosoziale Wirkung. Oxytocin-Nasenspray reduzierte PTBS-Symptome in einer Kohorte von Patientinnen mit kPTBS (Sack et al., 2017).

Der Oxytocin-Rezeptor scheint auch bei den geschlechtsspezifischen Unterschieden der PTBS eine Rolle zu spielen: In einer Studie wurde herausgefunden, dass zwei spezifische epigenetische Schalter am Promotor des Oxytocin-Rezeptors bei den untersuchten Frauen mit PTBS im Durchschnitt häufiger abgeschaltet waren (also mit Methylgruppen besetzt waren) als bei den Männern mit PTBS und auch häufiger als in der Kohorte gesunder Kontrollproband:innen. Zwischen Männern mit PTBS und Kontrollpersonen wurden hingegen keine epigenetischen Veränderungen am Oxytocin-Rezeptor festgestellt.

Die epigenetische Regulation des Oxytocin-Rezeptors ist also möglicherweise eine der biologischen Ursachen der geschlechtsspezifischen Ausprägung der PTBS (Nawijn et al., 2019).

Das Neuropeptid PACAP und sein Rezeptor PAC1

PACAP ist ebenfalls ein Neuropeptid. Die Abkürzung steht für den englischen Begriff Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide, der auf Deutsch Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierendes Peptid bedeutet. Auch dieses Peptid hat Rezeptoren, einer davon wird PAC1 genannt. Der Zusammenhang von PAC1 mit der PTBS wurde von der Forschungsgruppe von Kerry Ressler in den USA entdeckt und 2011 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht (Ressler et al., 2011).

In einer PTBS-Kohorte wurde eine bestimmte Genvariante im Steuerungselement (Promotor) des PAC1-Gens gefunden, verbunden mit der dadurch ermöglichten epigenetischen Abschaltung (Methylierung) dieses Gens, die wiederum eine deutlich verringerte Produktion des PAC1-Rezeptorproteins nach sich zieht.

Spannenderweise fand sich dieser Zusammenhang aber nur bei Frauen mit PTBS. Dieser geschlechtsspezifische Unterschied in der Regulation von PAC1 kann dadurch erklärt werden, dass die Genvariante sich im PAC1-Promotor in einem Bereich befindet, an den Östrogene im Normalfall binden und dadurch die PAC1-Rezeptorproduktion steigern können. Mit anderen Worten: je mehr Östrogen, desto mehr PAC1-Rezeptor. Durch die bei Frauen mit PTBS gefundene Genvariante mit konsekutiver Aktivierung eines epigenetischen Schalters im PAC1-Promotor wird diese stimulierende Wirkung von Östrogenen auf die PAC1-Proteinproduktion abgeschwächt oder möglicherweise sogar aufgehoben.

Die Gruppe von Kerry Ressler und einige andere Forschungsgruppen weltweit untersuchen seitdem die Bedeutung und Funktionsweise von PACAP in Traumafolgestörungen wie der PTBS. Dieser spannende Befund wurde in unabhängigen, in anderen Ländern rekrutierten PTBS-Kohorten bestätigt (Almli et al., 2013; Wang et al., 2013), was seine Bedeutung und Glaubhaftigkeit erhöht.

Zusätzlich zu diesen genetischen Unterschieden wurde die Funktion von PAC1 und dem daran bindenden PACAP im Gehirn untersucht. Man fand heraus, dass die PAC1-Risiko-Genvariante eine Rolle in der Steuerung der Furchtreaktion in den dafür »zuständigen« Hirnregionen Hippocampus, Amygdala und Präfrontaler Cortex spielt. Beispielsweise zeigten biologisch weibliche Personen, die Trägerinnen dieser Risiko-Genvariante sind, in einem Experiment zur Furchtreaktion bei Konfrontation mit bedrohlichen optischen Reizen eine deutlich erhöhte Aktivität im Hippocampus und in den Amygdalae, was mit einer funktionellen Kernspintomografie festgestellt wurde (Stevens et al., 2014).

Reduzierte Cortisol-Antwort

Auf unterschiedlichen Wegen können PACAP und sein Rezeptor PAC1 die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol verstärken, insbesondere bei chronischem Stress (Lutfy & Shankar, 2019; Mustafa et al., 2015). Cortisol kann bei langdauernder Erhöhung negative Effekte haben – anderseits brauchen wir eine gewisse Menge an Cortisol, unter anderem damit wir auf Stress adäquat reagieren können

Bei durch die Risiko-Genvariante verringerter PAC1-Produktion könnten also die Cortisolblutspiegel sinken. Und in der Tat hat etwa die Hälfte aller PTBS-Patientinnen nach Stressexposition eine drastisch reduzierte Cortisol-Antwort, nämlich solche mit hoher Traumalast und vergleichsweise starken dissoziativen Symptomen. (Wichmann et al., 2017; Zaba et al., 2015). Möglicherweise leisten die PAC1-Risikogenvariante und konsekutiv geringere Mengen an PAC1-Rezeptorprotein einen Beitrag dazu.

Auch andere Faktoren können zu einer verminderten Reagibilität der HPA-Achse beitragen, beispielsweise Veränderungen der Rezeptoren des Cortisols, der Glucocorticoidrezeptoren, bei denen ebenfalls Risiko-Genvarianten mit konsekutiv veränderter epigenetischer Programmierung in Menschen mit PTBS gefunden worden sind. Jedoch gibt es hier keinen Hinweis auf einen sexuellen Dimorphismus (Carmi et al., 2023; Li-Tempel et al., 2016).

Zusammenfassung

Auch wenn unklar ist, wie viele Gene und epigenetische Schalter in die Pathogenese der PTBS und andere Stress-abhängige psychiatrische Erkrankungen involviert sind und wie sie miteinander verknüpft sind, belegen zahlreiche Studien, dass die Gen-Umwelt-Interaktion eine fundamentale Rolle bei psychiatrischen Erkrankungen spielt.

Für die PTBS und insbesondere für ihre geschlechtsabhängige Ausprägung wurden bereits einige Risikogene und assoziierte epigenetische Schalter identifiziert. Zur erhöhten Vulnerabilität von Frauen für die PTBS sowie zu ihrer durchschnittlich höheren PTBS-Symptomlast scheinen Geschlechtshormone, das Immunsystem, die HPA-Achse und die Gene bestimmter Neuropeptidrezeptoren signifikant gemeinsam beizutragen. Diese Systeme beeinflussen sich gegenseitig, auch indem sie alle von der HPA-Achse beeinflusst werden und umgekehrt. Diese Befunde weisen auch darauf hin, dass die Geschlechtsabhängigkeit der PTBS ein multifaktorielles Geschehen ist. Letztlich ist sie bislang nur unvollständig entschlüsselt.