Bei einer Frühgeburt scheinen Mädchen aufgrund genetischer und hormoneller Faktoren Vorteile zu haben. Das German Neonatal Network (GNN) hat die Geschlechtsunterschiede bei Frühgeborenen hinsichtlich Überleben und Komplikationen untersucht.

Datenanalyse

Geschlechtsunterschiede in den typischen Komplikationen von Frühgeborenen zu beschreiben, wurde aus einer sehr großen Anzahl von Frühgeborenen in Deutschland im Jahr 2021 eine Datenanalyse vorgenommen. Es wurde eine Kohorte von 25.944 Kindern analysiert, die in der 22+0 bis 31+6 Schwangerschaftswoche geboren wurden. Diese Kinder wurden im Zeitraum von 2009 bis 2020 in 67 deutschen Kliniken geboren. Postnatal wurden sie in die multizentrische Studie des Deutschen Frühgeborenen Netzwerks (German Neonatal Network, GNN) eingeschlossen und ihr Krankenhausaufenthalt wurde genau dokumentiert.

Bei den Fragestellungen ging es zunächst um Aspekte der Mortalität der Kinder. Und hier insbesondere um folgendes:

• Welches Geschlecht hat ein besseres Überleben?
• Ist dies in allen Gestationswochen gleich?
• Gibt es spezielle Todesursachen, bei denen ein Geschlecht häufiger betroffen ist?

Bei den überlebenden Kindern sollten die Komplikationen auf Geschlechtsunterschiede hin betrachtet werden:

• Welches Geschlecht erleidet mehr Komplikationen?
• Welche Komplikationen erscheinen besonders geschlechtsabhängig?

Ergebnisse

Um es kurz vorwegzunehmen: Mädchen haben tatsächlich einen Überlebensvorteil. Jungen hingegen versterben häufiger und erleiden auch vermehrt schwere Komplikationen.
Von den 25.944 Kindern verstarben beim ersten stationären Aufenthalt 2.775 Kinder (10,7 %). Davon waren 1.612 männlich und 1.163 weiblich (siehe Tabelle 1). Die Mortalitätsrate der Jungen lag bei 11,8 %. Die der Mädchen bei 9,5 %. Dieser Unterschied von 2,3 % ist statistisch hoch signifikant (p <0,001).
Abbildung 1 stellt die Divergenz der Geschlechter bezüglich des Überlebens in den ersten 100 Lebenstagen dar (siehe Seite 59). Ein interessanter Aspekt dabei ist, dass die Geschlechtsdifferenz innerhalb der ersten 14 Lebenstage auftritt. Wenn man also nach Ursachen der Geschlechtsunterschiede sucht, sollte man die ersten Lebenstage genauer inspizieren.
Doch das bessere Überleben der Mädchen gilt nicht für alle Gestationswochen: Insbesondere bei Frühgeborenen unter 26 Schwangerschaftswochen offenbarten sich die Unterschiede der Geschlechter eindrücklich (siehe Tabelle 2). In den »älteren« Wochen glichen sich die Überlebensraten an – die Schere war nicht mehr so weit geöffnet. Es fiel auf, dass Jungen vor allem durch drei Todesursachen häufiger verstarben: durch eine Hirnblutung, eine Lungenblutung und durch eine hohe Rate an letal verlaufenden systemischen Infektionen (siehe Tabelle 1). Generell ist die Mortalität der Jungen auch bei termingerechten Geburten höher – und dies auch in Deutschland (Bundesinstitut für Bevölkerungsforschung, 2020).
Bei den überlebenden Kindern zeigte sich eine interessante Geschlechter-Aufteilung: Jungen waren pulmonal »schwächer«, benötigten signifikant mehr Surfactantgaben und waren häufiger tracheal beatmet (siehe Tabelle 3). Verständlich erscheint hierdurch, dass das Jungenkollektiv im weiteren Verlauf öfter eine chronische Lungenschädigung entwickelte. Daneben war, wie bei den Todesursachen, die Hirnblutung beeindruckend zahlreicher bei den Jungen aufgetreten.
Es lässt sich als kleiner roter Faden erkennen, dass Jungen in folgenden Bereichen ein Risiko mitbringen: Lunge, Blutungen und schwere Infektionen. Was man aus diesen Daten aber nicht direkt herauslesen kann, ist die Antwort auf die große Frage: »Warum ist das so?«

Geschlechtsunterschiede

Bei genauerer Betrachtung scheint es eine Verflechtung aus mehreren Faktoren oder Systemen zu geben. Bisherige Untersuchungen und Überlegungen gehen in die Richtung, dass man eine geschlechtsabhängige, genetische Ursache vermuten muss. Diese wird in einem Zusammenspiel der Geschlechtschromosomen, der unterschiedlichen Genexpression und der verschiedenen Hormonspiegel zu finden sein.

Testosteron und Östrogen
Als ein erstes Beispiel seien hier die Sexualhormone erwähnt, insbesondere Testosteron und Östrogen. Diese scheinen in der Fragestellung eine interessante Rolle zu spielen. Wenn man das Lungensystem betrachtet, besteht in den Akut- und Langzeitkomplikationen eine beeindruckende Differenz zugunsten der Mädchen. Der pathophysiologische Grund für die Anfälligkeit des Lungensystems der Jungen ist noch nicht komplett verstanden. Wahrscheinlich werden aber unterschiedlich ausgeprägte Sexualhormonlevel von Bedeutung sein. Bisher konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass Androgene wie Testosteron zu einer verspäteten Surfactant-Produktion führen (Nielsen, 1985), und zwar ungefähr eine Woche später.

Surfactant ist eine für das Lungengewebe essenzielle Substanz, die unter anderem die Alveolen offenhält. Mangelt es an Surfactant, bekommt das Frühgeborene erhebliche Probleme beim Gasaustausch und das Lungengewebe wird verletzlich.
Mausmodelle zeigten auch, dass die männlichen Tiere bei Sauerstoffreiz sogar mit einem Stopp der Lungenentwicklung und Entzündungsreaktionen reagierten (Lingappan et al., 2018). Hingegen waren die weiblichen Tiere besser gegen oxidativen Stress gewappnet, konnten also besser Stoffe abfangen, die Entzündungen verursachen (Enomoto et al., 2012; Tondreau et al., 2012; Vento et al., 2009). Noch dazu wurde gezeigt, dass Östrogene einen positiven Effekt auf Entzündungsprozesse in der Lunge haben (Speyer et al., 2005).
Bei der Geburt unterscheiden sich die beiden Geschlechter im plötzlich ansteigenden Spiegel von luteinisierendem Hormon bei den Jungen, was einen Testosteron-Anstieg bewirkt (Kuiri-Hänninen et al., 2014). Hier fehlen weiterführende Studien, die den vermuteten schlechten Einfluss des Testosterons untersuchen.

Stresshormone
Auch bei den »Stresshormonen« existiert ein Unterschied im Blut zum Zeitpunkt der frühen Geburt. Die sogenannten Katecholamine werden in Stresssituationen freigesetzt und bilden einen wichtigen Mechanismus gegen eine Sauerstoffunterversorgung. Durch mehr »Stress« können eine bessere Durchblutung der Organe erwirkt und Gewebeschäden verringert werden. Weibliche Frühgeborene haben zur Geburt signifikant höhere Katecholamin-Spiegel als männliche (Ingemarsson, 2003).

Aus diesem Zusammenspiel lässt sich erahnen, dass Jungen eine schlechtere Grundvoraussetzung haben, wenn es zur extremen Frühgeburt kommt: ein verletzlicheres Lungengewebe, eine geringere Surfactant-Bildung und weniger Abwehr gegen »Stress«. Hieraus lässt sich vorsichtig ein Zusammenhang erschließen, warum es bei den Jungen häufiger zu Blutungs­ereignissen kommt. Die Gefäßregionen des Gehirns und der Lunge sind bei den sehr unreifen Kindern äußerst sensibel und reagieren dementsprechend auf Blutdruck- und Sauerstoffschwankungen. Und genau diese scheinen die Jungen vermehrt durch die genannte Mechanismen in der Lunge und dem Kreislaufsystem zu durchleben, was durch die Hormone mitgesteuert wird.

Immunsystem
Ein letzter Aspekt sei noch erwähnt, der auch in den GNN-Daten deutlich zu sehen ist: das schwächere Immunsystem und die damit verbundene Anfälligkeit der kleinen Jungen für schwere Infektionen. Dass ein Geschlechtsunterschied zwischen dem weiblichen und männlichen Immunsystem besteht, ist aus immunologischen Forschungen beschrieben (Klein & Flanagan, 2016). Zusammengefasst führen sowohl Genabschnitte auf den Geschlechtschromosomen als auch die Sexualhormone zu Unterschieden im angeborenen und erworbenen Immunsystem. Als Beispiel sei hier eine erhöhte Freisetzung von entzündungsfördernden Botenstoffen beim männlichen Geschlecht genannt (Marriott et al., 2006; Aomatsu et al., 2013).
Ein Zusammenhang zwischen dem Spiegel von Sexualhormonen und dem Verlauf der Sepsis bei erwachsenen Patient:innen ist beschrieben (Schröder et al., 1998). So ist auch bei Erwachsenen das männliche Geschlecht im Fall einer schweren bakteriellen Infektion ein Nachteil (Angele et al., 2014).
Die Erkenntnisse aus dem Erwachsenenbereich können sicher nicht direkt auf frühgeborene Jungen übertragen werden. Doch ist zu vermuten, dass bei ihnen ähnliche Gründe zu einer ausgeprägteren Entzündungsreaktionen als beim weiblichen Geschlecht führen (O‘Driscoll et al., 2018).

Resümee

Zusammenfassend lässt sich für die Daten aus Deutschland über die Risiken, denen Frühgeborene ausgesetzt sind, festhalten:

• Es gibt einen Geschlechtsunterschied
• Die Risiken von Mädchen hinsichtlich Sterblichkeit und Komplikationen sind geringer als bei Jungen
• Jungen vor der 26. Schwangerschaftswoche sterben häufiger als Mädchen
• Jungen versterben häufiger an Blutungsereignissen und schweren Infektionen
• Jungen erleiden häufiger pulmonale Probleme und Hirnblutungen.

Diese faszinierenden Geschlechtsunterschiede offenbaren, dass es weiterer Forschung bedarf, was genau im kleinen Körper das Überleben und die Komplikationen beeinflusst und inwiefern das Geschlecht dabei mitspielt. Im Jahr 2023 wurde an der Lübecker Universität der Sonderforschungsbereich: »Sexdiversity-Determinanten, Bedeutungen und Implikationen der Geschlechtervielfalt in soziokulturellen, medizinischen und biologischen Kontexten« mit 12 Millionen Euro durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert. Hier wird ein Teil der Forschung darin bestehen, die Sexualhormone (Testosteron, Steroide) in Blutspiegeln der Frühgeborenen zu analysieren und mit Überleben und Komplikation in Korrelation zu setzen.