Die AWMF-Leitlinie »Nekrotisierende Enterokolitis«, die demnächst überarbeitet werden soll, schreibt über diese Erkrankung, die vor allem Frühgeborene treffen kann: »Das Risiko ist Unreife in Kombination mit Formulanahrung.« (AWMF 2017) Frauenmilch sei das entscheidend Präventive. Möglicherweise aufgrund einiger darin enthaltener antimikrobieller Faktoren: Lactoferrin, von dem besonders viel im Kolostrum ist, sowie Lactoperoxidase und Lysoseme. Ob orale Gaben von Lactoferrin mit oder ohne Probiotika sinnvoll sind, könne man derzeit noch nicht sagen, man warte noch die Ergebnisse von aktuell laufenden Studien ab, so Prof. Dr. med. Orsolya Genzel-Boroviczény, Klinikum der Universität München, Perinatalzentrum Innenstadt, Neonatologie, die die Leitlinie federführend leitet.

Vermutet wurde auch, dass Makrophagen, Lymphozyten, sekretorisches Immunglobulin A (IgA) sowie Verdauungsenzyme in der Muttermilch Schutzfaktoren gegen NEC sind (Schedig, 2004). Denn vor allem unpasteurisierte Muttermilch ist protektiv. Das hört sich logisch an, viele Immunkomponenten der Muttermilch – dazu zählen auch IgG, T- und B-Zellen – würden gerade durch Pasteurisierung zerstört oder reduziert. Aber ob pasteurisierte Muttermilch weniger protektiv ist als unpasteurisierte, konnte bisher nicht eindeutig belegt werden, so Genzel-Boroviczény.

Eine Forschungsgruppe von Timothy Hand, PhD am Universitäts-Kinderkrankenhaus in Pittsburgh, USA, hat Immunglobulin A (IgA) aus der Muttermilch als wichtigen Schutzfaktor nachweisen können. Es heftet sich im Darm von Neugeborenen an die Enterobakterien, die bei NEC meist vermehrt sind (Gopalakrishna K.P. 2019).

Neue Forschungsergebnisse

Prof. Lars Bode, Ernährungswissenschaftler und einer der bekanntesten Muttermilchforscher, ist auf einer anderen Spur. Er sieht den entscheidenden Wirkstoff im Reich der humanen Milch-Oligosaccharide (Human Milk Oligosaccharids, HMO) – die völlig unempfindlich gegen Pasteurisieren sind. Seit 1999, als er durch ein Praktikum in eine Forschungsgruppe zu den HMO rutschte, erforscht er ausschließlich diese mit 5–15 g/L drittgrößte Fraktion von Inhaltsstoffen in der Muttermilch. Als Direktor des Larsson-Rosenquist Foundation Mother-Milk-Infant Center of Research Excellence (MOMI CORE), einem internationalen Knotenpunkt für Muttermilch- und Laktationsforschung, gelangte er zu bemerkenswerten Erkenntnissen über die 150 bis 200 verschiedenen HMOs.

Auf dem Kongress des Europäischen Instituts für Stillen und Laktation (EISL) in München (15.–17. Juni) lieferte Bode, der 2022 im kalifornischen San Diego das weltweit erste Institut zur Muttermilchforschung (Human Milk Institute, HMI) gegründet hat, spannende Erklärungen aus dem Reich dieser Zuckerstoffe und wegweisende Ideen zur Prophylaxe von NEC. Er betonte, wie wichtig die neuen Erkenntnisse seien, denn immerhin würden weltweit 5 % aller Frühgeborenen eine NEC entwickeln mit häufig tödlichem Ausgang. Ihr Risiko sei sechs bis zehn Mal kleiner, wenn sie Muttermilch oder gespendete Frauenmilch bekommen. Laut Bode liegt das vor allem an einem bestimmten HMO: Disialyllacto-N-Tetraose (DSLNT).

Mehrfachzucker HMO

Schon länger ist von den HMOs bekannt: Es sind kurze Ketten aus fünf verschiedenen zusammengesetzten Zuckerstoffen, nämlich Glucose (Glc), Galactose (Gal), N-Acetylglucosamin (GlcNAc), Fucose (Fuc) und Sialinsäure (Neu5AC). Am reduzierenden Ende, wo sie offenkettig sind, ist immer Laktose (Milchzucker) enthalten, die enzymatisch durch weitere Disaccharide aus Galaktose und N-Acetylglucosamin verlängert werden kann (Bode & Jantscher-Krenn, 2012). Darüber hinaus können die HMOs an den terminalen Positionen mit Sialinsäure und/oder mit Fucose besetzt sein (Bode, 2015). Entsprechend gibt es vier Gruppen: nicht-fucosylierte/nicht-sialysierte, fucosylierte/nicht-sialysierte, nicht-fucosylierte/sialylierte und fucosylierte/sialysierte Oligosaccharide.

HMOs sind resistent gegen den niedrigen pH-Wert im Magen, im Dünndarm wird 1 % resorbiert, gelangt in den Blutkreislauf – und beeinflusst möglicherweise Physiologie, Metabolismus, Immunsystem und neuronale Entwicklung. Je nachdem, wie die fünf Bausteine zusammengesetzt sind, die Bode mit Legosteinen verglich, stimulieren sie bestimmte Organe, sogar speziell einzelne Regionen im Gehirn. Mit dem Urin werden sie wieder ausgeschieden. Ihre Zusammensetzung folgt einem grundlegenden Bauplan, aber jede Frau erzeugt ein eigenes Profil verschiedener HMOs in unterschiedlichen Konzentrationen, die sich im Laufe der Stillzeit ändern können.

Im Dickdarm kämpfen HMOs als anti-adhäsive Antimikrobiotika gegen pathogene Bakterien – als lösliche Köderrezeptoren für Pathogene: Sie fangen diese mit Glycanstrukturen ab, die ebenfalls an den Oberflächen von humanen Epithelzellen exprimiert werden. An diese Rezeptoren binden sich die meisten viralen und bakteriellen Pathogene an und leiten damit eine Infektion ein. HMOs werden von den Pathogenen erkannt, so dass eine Bindung an die humanen Zellen und damit das Risiko einer Infektion reduziert wird. Sie werden – samt Bakterien – mit dem Stuhl ausgeschieden, denn sie werden vom Menschen nicht verdaut und nicht verstoffwechselt. 10–80 % werden mit dem Kot ausgeschieden – das, was die Bifidobakterien und viele andere Bakterien von ihnen übrig lassen. Fraktionen von HMOs verringern die Schleimdurchlässigkeit und die Anhaftung von Bakterien, indem sie die Expression von Mucin 2 (MUC2) verstärken (Singh et al., 2023).

HMOs fördern das Wachstum und damit die Dominanz symbiotischer Bakterien wie Bifidobakterien, da diese die HMOs verstoffwechseln. Durch die Metabolisierung der Zucker setzen die winzigen Konsumenten organische Säuren frei, die das Wachstum pathogener Mikroorganismen einschränken. Bode: »Wenn man HMOs auf Bakterien träufelt, wachsen sie entweder nicht mehr oder sterben sogar ab – je nachdem, um welches Bakterium und um welche HMOs es sich handelt.« So sorgen die HMOs für das richtige Mikrobiom. Sie modulieren zudem günstig die Epithelzellen und die inneren Zellen des Darms.

Ein besonderes HMO: DSLNT

Die Lacto-N-Tetraose (LNT) zählt zu den fünf häufigsten HMOs und damit zu den wichtigsten Präbiotika in der Muttermilch. Sie ist neutral, nicht fucosyliert, also ohne Fucose. Hängen sich zwei Sialinsäuren an die terminalen Enden der Seitenketten, wird dieses HMO disial und damit zu der von Bode favorisierten Disialyllacto-N-Tetraose (DSLNT), die offensichtlich speziell funktioniert.

Bode erforscht die DSLNT seit 15 Jahren. In Studien an Ratten und an Mutter-Kind-Kohorten konnte er beweisen, dass sie extra stark gegen NEC wirkt. Eine multizentrische klinische Kohortenstudie mit 200 Müttern und sehr kleinen Frühgeborenen zeigte eindeutig, dass diese eher eine NEC entwickelten, wenn sie weniger DSLNT mit der Milch erhielten. DSLNT könne als Biomarker zur Identifizierung von NEC-Fällen vor deren Ausbruch verwendet werden. Die eng verwandte Sialyllacto-N-Tetraose, die in ihrer Struktur mit DSLNT identisch ist, der aber ein Sialinsäurerest fehlt, schützt dagegen nicht vor NEC. Das deute auf einen hochgradig strukturabhängigen Mechanismus hin, so Bode.

Auch andere befassen sich mit der DSLNT. Ein niedriger DSLNT-Gehalt in der Milch soll mit einer signifikant geringeren relativen Häufigkeit von Bifidobacterium-Arten und einer höheren Anzahl von Enterobacter cloacae im Stuhl von Säuglingen vor der NEC-Entwicklung verbunden sei (Singh et al., 2023). Und die Aufnahme von DSLNT soll generell das Microbiom-Wachstum begünstigen (Sprenger et al., 2022).

Bodes Daten weisen allerdings eher darauf hin, dass es sich bei der Wirkung von DSLNT um einen Mikrobiom-unabhängigen Mechanismus handelt – anders als sonst bei den HMOs bekannt. Bode erklärt dazu: »DSLNT hat keinen direkten Einfluss auf die Darmbakterien. Vielmehr scheint es direkt an den Darm- oder Immunzellen des Babys zu wirken. Der genaue Mechanismus ist allerdings noch nicht klar.« Die Moleküle, die mit DSLNT interagieren, müssen noch genauer identifiziert werden. Die Art der Kommunikation hängt möglicherweise mit dem Fehlen einer Fucosylgruppe zusammen.

Es wäre wünschenswert, dass möglichst alle Frühgeborenen DSLNT bekommen. Das Problem: Analysen vieler Milchproben von aktiven Milch-Spenderinnen zeigten, dass bei 23 % die Milch nicht genug DSLNT enthält, um prophylaktisch zu wirken. Es wäre gut zu wissen, ob die Milch, die ein Frühgeborenes bekommt, tatsächlich genug DSLNT enthält.

Eine allgemeine Muttermilch-Diagnostik dauert normalerweise rund zwei Wochen – zu lange für Frühchen. Im Labor von Dr. Drew Hall an der University of California San Diego, spezialisiert auf Elektro- und Computertechnik, schafft man das inzwischen in rund 20 Minuten. Laut Bode wird daran gearbeitet, in der Zeit auch DSLNT zu bestimmen. Er habe bereits ein Modell, das ganz gut arbeitet. Wenn man die entsprechenden Werte habe, könnte man die Gesundheit des Kindes verbessern. Denn dann könne man auch verschiedene Spendermilchen mischen, so dass auf jeden Fall genug DSLNT darin sei, erklärte Bode. Mit einem Test der Muttermilch auf diesen Zucker wollen inzwischen fünf Kliniken in den USA das Risiko bei Frühchen für NEC senken (docCheck).

Es wäre auch gut herauszufinden, wie man die Zusammensetzung von Muttermilch beeinflussen kann, damit mehr DSLNT produziert wird, etwa durch eine bestimmte Ernährung. Das ist bisher völlig unbekannt. Forscher:innen sind nun sehr bemüht, geeignete Methoden herauszufinden. Andere HMOs können ja schon seit langem mit Hilfe von Bakterien für Formula nachgebaut werden – für DSLNT ist das leider noch ein langer und kostenintensiver Weg. Man sucht nun auf verschiedenen Wegen nach Möglichkeiten, dem Geheimnis von DSLNT auf die Spur zu kommen, um mehr davon zu gewinnen. Künstlich gewonnene DSLNT einem Neugeborenen vier Wochen lang zu geben, würde derzeit 900.000 US-Dollar kosten. Bode und seinem Team arbeiten daran, es billiger herzustellen. Da aber DSLNT länger als die meisten anderen Zucker ist, dürfte es schwierig werden. Viele HMOs bestehen nur aus drei, vier oder fünf Einfachzuckern, DSLNT besteht aus sechs.

Was man über DSLNT weiß

Ansätze für weitere Forschung: Bei älteren Müttern sinkt die Konzentration. Israelische Frauen hatten weniger DSLNT als Mütter in Peru und Schweden (Asher et al., 2023). Es gibt eine negative Korrelation zum BMI: Wenn der BMI steigt, sinkt der Gehalt an DSLNT. Eine höhere DSLNT-Konzentration sechs Monate post partum war wiederum assoziiert mit einem höheren BMI beim Säugling (Sprenger et al., 2022). Es zeigten sich höhere DSLNT-Werte im Frühjahr – auch für andere HMOs wurden saisonale und geografische Schwankungen beobachtet. Und: DSLNT gehört zu den HMOs, die mit dem Laktationsstadium assoziiert sind (Azad et al., 2020). Die Menge an DSLNT steigt zunächst in der Milch (Saben et al., 2021), nach drei Monaten enthält diese weniger als nach einer Woche, so bestätigte es auch Bode. Das ist ein Problem, denn weil Frühchen gerade in den ersten Tagen meist Spendermilch einer späteren Laktationsphase erhalten, bekommen sie für ihr Alter zu wenig.

Da alle HMOs in der Milch miteinander kooperieren und auch mit anderen Inhaltsstoffen, sollte die Art und Weise genauer untersucht werden, betonte Bode. Die Laktation sei ein biologisches System, in dem man nicht nur einzelnen Stoffe untersuchen solle, sondern deren Zusammenspiel (Bode et al., 2020). Dazu gehöre das Wissen über die Mutter-Kind-Milch-Triade, die sich im Laufe der Laktation dynamisch verändere. Man müsse wissen, wie bestimmte Faktoren andere beeinflussen können. In seinem Vortrag in München erklärte er daher auch Zusammenhänge mit dem Sekretor-Status, der sich auf die Milchzusammensetzung auswirkt. DSLNT sei generell unabhängig vom Sekretor-Status, so Bode. Allerdings ist auch zu lesen: Der Kolostrumgehalt an DSLNT ist zum Beispiel bei Nicht-Sekretorinnen höher (Asher et al., 2023).