Hydatiforme Mole unter dem Lichtmikroskop: Der Überbegriff umfasst die Partialmole und die Blasenmole.

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Bei einer spontanen Fehlgeburt braucht es zur Diagnostik der Plazenta fundiertes Wissen, um die möglichen Ursachen für den Schwangerschaftsverlust zu ermitteln. Die kürzlich erschienene S2k-Leitlinie »Früher Schwangerschaftsverlust im 1. Trimenon« gibt Hinweise, welches Gewebe in die Diagnose eingebunden werden sollte und welche Pathologien sich daraus ermitteln lassen.

Die Entwicklung der Plazenta beginnt mit der Einnistung der befruchteten Eizelle in der Gebärmutterschleimhaut. Dazu differenzieren sich sehr früh die Blastozysten-Zellen in den Embryoblast, aus dem sich der Embryo entwickelt, sowie in den Trophoblast, aus dem die Plazenta entsteht. Im Trophoblastgewebe bilden sich im Weiteren Aussparungen, die Lakunen, aus denen später das von mütterlichem Blut durchströmte Intervillosum entsteht. Bereits ab dem 13.–15. Tag post conceptionem sind Zotten nachweisbar, die zusammen mit der Dezidua, umgewandelten Zellen der Gebärmutterschleimhaut, die embryonale Plazenta bilden.

Ursachenforschung

Von einem frühen Schwangerschaftsverlust oder Spontanabort spricht man bei einer nicht lebensfähigen Schwangerschaft mit leerem Fruchtsack oder einem Fruchtsack mit Embryo, der aber keine Herzaktionen aufweist, vor der 13. Schwangerschaftswoche. Er betrifft 10–30 % der diagnostizierten Schwangerschaften (Wilcox et al., 1988; ACOG, 2018). Größter Risikofaktor ist ein mütterliches Alter über 35 Jahren. Grund dafür ist die enge Korrelation des Alters zu Chromosomenaberrationen (Magnus et al., 2019; Nybo Andersen et al., 2000). Wenngleich statistisch weniger eindeutig, scheint auch ein fortgeschrittenes väterliches Alter einem Spontanabort Vorschub zu leisten (Slama et al., 2005).

Weitere Risikofaktoren sind bereits erlittene Schwangerschaftsverluste (Magnus et al., 2019), verschiedene mütterliche Erkrankungen wie Endokrinopathien (zum Beispiel Schilddrüsenerkrankungen), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselstörungen (Magnus et al., 2021) und Infektionen durch Bakterien, Protozoen oder Viren, wobei hier teils die genauen Mechanismen noch nicht vollständig bekannt sind (Giakoumelou et al., 2016).

Relativ bekannte Risikofaktoren sind Diabetes mellitus Typ 1b und Typ 2 sowie Adipositas, welche noch stärker und konsistenter mit einem Schwangerschaftsverlust assoziiert ist (Metwally et al., 2008). Hinzu kommen akuter oder chronischer Stress (Qu et al., 2017), Medikamente (bei schwieriger Risikobewertung, da die toxischen Auswirkungen je nach Wirkstoff, Dosis und Zeitpunkt der Exposition variieren), dosisabhängig Rauchen, Koffein- und Alkoholkonsum (Avalos et al., 2014; Pineles et al., 2014; Chen et al., 2016). Zu nennen ist auch die Exposition gegenüber Giften und Schadstoffen aus der Umwelt, die einen Zelltod verursachen können oder das Wachstum von normalem Gewebe oder die normale Zelldifferenzierung stören. Als weitere Risikofaktoren für einen Spontanabort gelten bestimmte Berufstätigkeiten, zum Beispiel mit Nachtschichtarbeit (Rangel et al., 2021). Des Weiteren führen subchoriale Blutungen oder Hämatome zu einem erhöhten Risiko für einen frühen Schwangerschaftsverlust (Pearstone & Baxi, 1993).

Weitere Ursachen können ein schwerwiegendes, direkt auf die Gebärmutter einwirkendes Trauma wie etwa eine penetrierende Verletzung oder ein iatrogenes Trauma wie eine Chorionzottenbiopsie oder eine Amniozentese sein. Auch Gewalt in der Partnerschaft ist mit einer höheren Inzidenz von frühen Schwangerschaftsverlusten assoziiert (Fanslow et al., 2008;Silverman et al., 2007).

S2k-Leitlinie zum frühen Schwangerschaftsverlust

Gemäß der im Oktober 2024 veröffentlichten S2k-Leitlinie »Früher Schwangerschaftsverlust im 1. Trimenon« sollte zur Klärung der zugrundeliegenden Ätiologie jedes Abortmaterial komplett zur histopathologischen Untersuchung eingesendet werden (AWMF, 2024). Dazu gehören sowohl embryonales beziehungsweise frühfetales Gewebe wie auch das Plazentagewebe.

Ein Grund für diese Empfehlung ist die in der Leitlinie betonte psychologische Bedeutung einer histopathologischen Abortuntersuchung beziehungsweise Diagnosestellung für die Mutter. Diese kann Hinweise auf die Ursache des Abortes liefern, die den Patientinnen die Trauerbewältigung und die Aufarbeitung der Schuldgefühle erleichtert, unter denen viele von ihnen leiden. Denn in der Mehrzahl der Fälle zeigt das Untersuchungsergebnis, dass die Patientinnen und ihr Verhalten in keinem Zusammenhang mit dem Spontanabort steht.

Die Einsendung des Embryos oder Fetus für eine äußere Begutachtung kann Hinweise auf etwaige Fehlbildungen liefern, etwa Spina bifida, Dysmelie (verkürzte und fehlgebildete Gliedmaßen), Amelie (fehlende Gliedmaßen), Phokomelie (starke Fehlbildung der Extremitäten, die dann flossenartig aussehen), Syndaktylie (fehlende Trennung von Fingern oder Zehen), und damit wichtige Informationen für die weitere humangenetische Beratung der Eltern ergeben, zum Beispiel zum Wiederholungsrisiko bei zukünftigen Schwangerschaften.

Darüber hinaus erlaubt die histopathologische Untersuchung der Plazenta gegebenenfalls die Aufklärung von ursächlichen mütterlichen Erkrankungen wie Diabetes, Hypertonie, Anti-Phospholipid-Syndrom (Antikörper gegen eigene Körperbestandteile) oder Thrombophilie. Sie ermöglicht dadurch Aussagen über ein Wiederholungsrisiko, aber auch zu etwaigen (medikamentösen) Therapien der Mutter bei einer Folgeschwangerschaft.

Sind im Untersuchungsgut ausreichend Deziduaanteile enthalten, können pathomorphologische Veränderungen der mütterlichen Deziduagefäße (zum Beispiel eine akute Atherose als pathologische Veränderung der mütterlichen Uterusgefäße) Aufschluss über eine (frühe) Präeklampsie liefern. Eine Zottenreifungsarretierung, bei der die Zotten in der Entwicklung auf einem sehr frühen Entwicklungsstand stehen bleiben, ermöglicht selbst bei sehr junger Schwangerschaft die Verdachtsdiagnose einer (latenten) diabetogenen Stoffwechselstörung der Mutter. Von der Zottenreifungsretardierung abzugrenzende Zottenbildungsstörungen weisen hingegen auf eine chromosomale Aberration als Abortursache hin.

Diagnostische Bewertung des Zottengewebes

Eine starke Entzündungsreaktion und Nekrosen in der Implantationszone sprechen für eine infektiöse Abortursache. An eine genetische oder chromosomale Ursache des Abortes ist bei irregulären Zottenstrukturen zu denken.

Plazentabildungsstörungen

Plazentabildungsstörungen bezeichnen Schwangerschaften mit abnormaler Chorionentwicklung auf dem Boden einer Befruchtungs- beziehungsweise Implantationsstörung.

Windmole und Embryonalmole

Bei der Windmole liegt eine Entwicklungsstörung mit Untergang der Embryonalanlage vor. Bei der Embryonalmole findet sich eine sehr rudimentären Embryonalanlage (Vogel, 1996). Ursächlich ist jeweils in der Regel eine chromosomale Aberration, insbesondere eine Triploidie von Chromosom 10, 13–15, 16, 18 und 22 beziehungsweise eine Monosomie X.

Hydatidiforme Molen

Der Überbegriff hydatidiforme Mole umfasst die Partialmole und die Blasenmole. Zur Inzidenz werden in den aktuellen Studien mehrheitlich die Partialmole und die Blasenmole zusammengefasst. Für Nordamerika und Europa werden Zahlen für beide Entitäten zusammen von 66–122/100.000 Schwangerschaften angegeben, für Lateinamerika, Asien und den Nahen Osten 23–1.299/100.000 Schwangerschaften (Altieri et al., 2003). Das Hauptrisiko für eine hydatidiforme Mole ist ein relativ hohes mütterliches Alter und vorangegangene hydatidiforme Molen in der Anamnese. Molare Schwangerschaften sind primär gutartig. Sie werden aber als prämaligne eingestuft, da sie sich potenziell maligne entwickeln können.

Die Ursache einer Partialmole ist fast immer ein triploider Chromosomensatz. In rund 90 % der Fälle wird eine Eizelle von zwei Spermien befruchtet (dispermische, heterozygote Partialmole). In den übrigen Fällen kommt es zu einer Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium mit anschließender Reduplikation des väterlichen Chromomensatzes. Das Risiko für einen Übergang in eine gestationsbedingte trophoblastäre Neoplasie liegt bei 0,5–5 %.

Bei der Blasenmole liegt ausschließlich väterliche DNA vor. Ursächlich ist die Befruchtung einer kernlosen Oozyte durch ein Spermium mit doppeltem Chromosomensatz, durch ein haploides Spermium, dessen Material sich dupliziert, oder zwei Spermien mit haploidem Chromosomensatz. Dadurch liegen ausschließlich väterliche Chromosomen vor. Betrachtet man das Abortgewebe bei einer Blasenmole mit bloßem Auge, fallen viele kleine Bläschen auf. Histologisch finden sich Zotten mit irregulären, apolaren, multifokalen bis zirkumferentiellen Trophoblastproliferationen mit Zellatypien und konfluierende Intermediärtrophoblast-Aggregate. Embryonales Gewebe, Amnion, Dottersack, Chorionplatte und Erythroblasten fehlen. Das Risiko eines Übergangs in eine gestationsbedingte trophoblastäre Neoplasie liegt bei der Blasenmole bei 15–20 % (Hancock et al., 2006), das Risiko für ein gestationelles Chorionkarzinom bei 2–3 %.

Durchblutungsstörungen

Aborte infolge chronischer Durchblutungsstörungen der Fruchtanlage treten erst nach Etablierung des embryoplazentaren Kreislaufs auf und betreffen etwa 10 % aller Spontanaborte. Die Ursache ist oft unbekannt, es zeigt sich jedoch häufiger eine partielle Fruchtsackablösung bei zu oberflächlicher Implantation oder auch eine mangelnde Trophoblastzellinvasion in die Spiralarterien.

Implantationsschaden

Ursachen für eine gestörte oder mangelhafte Implantation infolge einer sogenannten Eibettstörung sind eine exogen bedingte hormonelle Dysregulation, eine Corpus luteum-Insuffizienz, immunologische Funktionsstörungen und kongenitale oder erworbene Uterusveränderungen wie zum Beispiel Narben nach Kürettagen, Kaiserschnitt oder Myome (Dallenbach-Hellweg, 1978; Dallenbach-Hellweg, 1988; Campo & Schlösser, 1988; Romero et al., 2013).

Abort infolge chromosomaler Anomalien

Chromosomale Aberrationen sind die häufigste isolierte Ursache für einen Spontanabort. Sie bedingen einige pathomorphologische Plazentaveränderungen. So können bestimmte Zottenveränderungen auf eine Trisomie hinweisen. Aber auch eine singuläre Nabelschnurarterie ist häufig mit einer chromosomalen Aberration assoziiert.

Bei Trisomie 16, einer der häufigsten genetischen Ursachen bei Spontanaborten, fehlt in der Regel ein Embryo. Die Zotten sind zu klein für die Schwangerschaftswoche und mindervaskularisiert, teils auch hydropisch. Bei Trisomie 18 sind die Chorionzotten zystisch aufgeblasen und stark hydropisch. Bei Trisomie 6 bis 12 ist die Plazenta zu unreif, bezogen auf die Schwangerschaftswoche.

Bei Trisomie 21 sind oft keine spezifischen Plazentaveränderungen nachweisbar – abgesehen von einem Hydrops des Embryos und eventuell nachweisbaren atypischen Trophoblastproliferaten.

Bei einer Tetraploidie zeigen sich in der Regel eine leere Fruchthöhle, unterschiedlich große Plazentazotten mit unzureichender Gefäßausstattung und teils schweren Einblutungen. Letztere können auch in der Dezidua auftreten.

Entzündlicher/septischer Abort

Eine infektionsbedingte Entzündung verursacht circa 10–20 % aller Frühaborte. Ursächlich sind entweder eine vaginal-aszendierende Infektion oder eine maternale hämatogen-transplazentare Infektion (Cohen & Scheimberg, 2014). Bei der Abortauslösung wirken erregerspezifische Faktoren, maternales hohes Fieber, zirkulierende Toxine und metabolische Störungen negativ zusammen (Enders & Gärtner, 1988).

Während aszendierende Infektionen meist bakteriell bedingt sind, etwa durch Streptokokken oder E. coli, wird Listeria monocytogenes durch rohe Milch, rohen Fisch und Fleisch übertragen. Viren gelangen eher hämatogen von der Mutter zum Kind. Die häufigsten viralen Infektionen sind bedingt durch Parvovirus B19 und Zytomegalievirus (CMV). Aszendierende (bakterielle) Infektionen des Fruchtwassers verursachen eine Chorioamnionitis. In Abhängigkeit von der Infektionsdauer findet man bei viralen Infektionen oft chronische Zottenentzündungen.

Chronische histiozytäre Intervillositis (CHI)

Bei wiederholten Aborten sollte immer auch an eine chronisch histiozytäre Intervillositis gedacht werden. Histologisch finden sich ausgeprägte Histiozyten­infiltrate im Intervillosum. Die Ätiologie ist bisher nicht sicher geklärt. Als Ursache werden immunologische Faktoren angenommen. Die Diagnosestellung dieser Abortursache ist aufgrund des hohen Rezidivrisiko von über 60 % wichtig. Charakteristisch für diese Diagnose sind rezidivierende Aborte, die in immer früheren Schwangerschaftswochen auftreten. ;

Hinweis

Die S2k-Leitlinie »Pathomorphologische Untersuchung der Plazenta« soll in Kürze erscheinen. Wir halten Sie auf dem Laufenden.